Реферат на тему Сульфаніламідні препарати - Хімія - Реферати - Каталог статей

Реферат на тему Сульфаніламідні препарати. Сульфаніламідні препарати — це синтетичні хіміотерапевтичні засоби, похідні сульфанілової кислоти, які здатні значною мірою пригнічувати розвиток грам-позитивних і грамнегативних бактерій, хламідій, деяких найпростіших і патогенних грибів. Перший сульфаніламід синтезував у 1908 р. випускник фармацевтичного факультету Віденського університету П. Гельмо. Проте лікувальні властивості нової хімічної сполуки не було досліджено. У 1932 р. німецькі хіміки фірми «Фар-беніндустрі» синтезували червону фарбу, протимікробні властивості якої дослідив Г. Домагк. Він показав, що червона фарба виявляє виражену протимікробну дію у мишей, заражених гемолітичним стрептококом. Проптозил (таку назву отримала червона фарба) запобігав смерті мишей, яким вводили 1000-кратну дозу гемолітичного стрептокока. Експериментальні дослідження слід було підтвердити клінічними спостереженнями. Драматичний випадок у сім'ї Г. Домагка прискорив ці спостереження. Його дочка захворіла на тяжку форму септицемії з несприятливим на той час прогнозом. Г. Домагк змушений був дати їй проптозил, хоч ця речовина ще не використовувалася для лікування. Дочку було врятовано від неминучої загибелі. Г. Домагк дав згоду на випробування пронтозилу в різних клініках Німеччини. Звідусіль вчений отримував позитивні відгуки. Звичайний барвник виявився ефективним протимікробним засобом. Узагальнивши експериментальні, клінічні дослідження, Г. Домагк у 1935 р. надрукував у журналі «Deutsche medi-cinishe wochenschrifft» статтю «Внесок у хіміотерапію бактеріальних інфекцій». За відкриття лікувальних властивостей пронтозилу Г. Домагк у 1938 р. отримав Нобелівську премію. Однак пронтозил був запатентований фірмою «Фарбеніндустрі», що мала на препарат ексклюзивне право і встановлювала на нього високі ціни. Працівники Пастерівського інституту в Парижі показали, що дієвим началом пронтозилу, або червоного стрептоциду, є його біла фракція — амінобензолсульфамід, який синтезував у 1908 р. П. Гельмо. Це був стрептоцид (білий стрептоцид). Оскільки білий стрептоцид не був запатентований, його могли використовувати всі. Відкриття лікувальних властивостей стрептоциду та інших препаратів цієї групи започаткувало новий етап у лікуванні хворих на інфекційні захворювання — сульфаніламідну терапію. Продуктом для синтезу сульфаніламідів є кислота сульфанілова, яку отримують з ПАБК. Сульфаніламіди мають одну спільну формулу. На сьогодні синтезовано понад 15 000 похідних сульфанілової кислоти, з яких близько 40 впроваджено в медичну практику як антибактеріальні засоби. Під впливом сульфаніламідних препаратів спостерігається бактеріостатичний ефект in vivo та in vitro тільки відносно клітин бактерій, що розмножуються. Для протимікробної активності потрібна наявність вільної амінної групи NH2 у 4-му положенні. Спектр протимікробної дії сульфаніламідних препаратів досить широкий: грам-позитивні та грамнегативні коки, кишкова паличка, шигели, холерний вібріон, кло-стридії, найпростіші (збудники малярії, пневмоцисти, токсоплазми), хламідії (збудники орнітозу), збудники сибірки, дифтерії, чуми, патогенні гриби (актиноміцети, кокцидії), великі віруси (збудники трахоми, пахової гранульоми). Механізм хіміотерапевтичної дії сульфаніламідних препаратів грунтується на спільній структурі їх з пара- амінобензой-ною кислотою (ПАБК), завдяки чому вони, конкуруючи з нею, залучаються до метаболізму бактерій. Шляхом конкуренції з ПАБК сульфаніламіди перешкоджають використанню її мікроорганізмами для синтезу кислоти дигідрофолієвої. Кислота дигідрофолієва за участю редуктази перетворюється на метаболічно активний кофермент —кислоту тетрагідрофолієву, що бере участь у процесах синтезу піримідинових основ ДНК та РНК. Мікробна клітина має деяку кількість накопиченої ПАБК, тому дія сульфаніламідів спостерігається після певного латентного періоду, протягом якого відбувається 5,5 ± 0,5 генерації. Таким чином, конкурентний антагонізм між сульфаніламідами і ПАБК значною мірою переважає в бік ПАБК. Тому для протимікробної дії потрібно, щоб концентрація сульфаніламіду в середовищі перевищувала концентрацію ПАБК у 2000 — 5000 разів. Тільки в такому разі мікробні клітини будуть поглинати сульфаніламід замість ПАБК. Ось чому сульфаніламідні препарати потрібно вводити у досить значних дозах. Спочатку призначають 0,5 — 2 г препарату для створення достатньої концентрації в організмі, а потім систематично вводять у дозах, що забезпечать бактеріостатичну концентрацію. Як наслідок, порушується синтез пуринових та піримідинових сполук, нуклеоти-дів і нуклеїнових кислот, що призводить до пригнічення обміну білків мікроорганізмів, порушує розвиток і поділ їхніх клітин. Застосування сульфаніламідних препаратів у знижених дозах сприяє утворенню штамів мікроорганізмів, стійких до дії препаратів. Протибактеріальна дія сульфаніламідних препаратів знижується за наявності гною, крові, продуктів розпаду тканин організму, в яких містяться в достатніх кількостях ПАБК та фолієва кислота. Засоби, які внаслідок своєї біотрансфор-мації в організмі утворюють ПАБК (наприклад, новокаїн), а також сполуки, що містять пуринові та піримідинові основи, зменшують протибактеріальну дію сульфаніламідів. І навпаки, ті сполуки, що здатні пригнічувати редуктазу дигідрофолієвої кислоти, є синергістами сульфаніламідів, оскільки порушують наступну стадію метаболізму — синтез кислоти тетрагід-рофолієвої з дигідрофолієвої. Прикладом може бути, наприклад, триметоприм, який використовують для створення ефективних протимікробних засобів. Чутливість мікроорганізмів до сульфаніламідних препаратів зумовлена їх здатністю синтезувати ПАБК. Найчутлнвіший до стрептоциду гемолітичний стрептокок. Мікроорганізми, які не потребують ПАБК (засвоюють кислоту дигідрофолієву), не чутливі до дії сульфаніламідів. Менш чутливі до сульфаніламідів стафілокок, ентерокок, протей, збудник туляремії. У перші роки широкого застосування сульфаніламідні препарати виявляли високу ефективність відносно стафілокока, менінгокока, гонокока та ін. Зараз більшість клінічних штамів цих мікроорганізмів набули стійкості до дії сульфаніламідних препаратів внаслідок здатності синтезувати ПАБК або в результаті мутації. Більшість сульфаніламідних препаратів отримують на основі молекули стрептоциду шляхом введення аліфатичних, ароматичних і гетероциклічних радикалів. Заміщення водню біля азоту сульфаніламідної групи дає змогу отримувати протимікробні сполуки з аліфатичними групами (сульфацил), ароматичними радикалами (сульфадимезин, етазол, норсульфазол). Якщо замінити водень біля азоту амін-ної групи в 4-му положенні, протибактеріальна активність сполуки значною мірою зменшується. Це пояснюється зменшенням подібності сульфаніламіду до ПАБК. Фталазол, наприклад, набуває протибактеріальної активності після відновлення аміногрупи, що відбувається в кишках. Спектр протибактеріальної дії різних сульфаніламідних препаратів дещо відрізняється внаслідок здатності їх пригнічувати також інші ферментні системи. Норсульфазол має тіазолове кільце, імітує дію тіаміну і пригнічує синтез кокарбо-ксилази, що бере участь у декарбоксилю-ванні кислоти піровиноградної. Відповідно норсульфазол діє на гонокок, стафілокок, кишкову групу бактерій, слабше — на пневмо-, менінго- і особливо стрептокок. Сульфадимезин активніший відносно коків і грамнегативних паличок, менш активний щодо гоно- і стафілокока. Етазол має помірний бактеріостатичний ефект на більшість коків, активніший відносно кишкової флори. Сульфаніламід — це білий порошок, мало розчинний у воді, розчинний у водних розчинах основ. Вибір сульфаніламідних препаратів визначається властивостями збудника, спектром протимікробної дії, а також особливостями фармакокінетики. Класифікація. Залежно від особливостей фармакокінетики (абсорбція у травному каналі і тривалість виведення з організму) сульфаніламідні препарати поділяють на такі групи: І. Препарати, які добре абсорбуються з травного каналу, у зв'язку з чим їх призначають для системного лікування при захворюваннях, що викликані чутливими мікроорганізмами. Т1/2 цих препаратів у крові різна, тому їх можна поділити на окремі підгрупи. 1. Препарати короткочасної дії з Т1/2 до 10 год (етазол, норсульфазол, сульфадимезин). їх призначають 4 —6 разів на добу, добова доза 4 — 6 г, курсова - 20-30 г. 2. Препарати середньої тривалості дії з ТУ/й 10 — 24 год (сульфазин, метилсульфазин). їх призначають по 1—3 г на добу 2 рази; курсова доза 10 — 15 г. Препарати короткої та середньої тривалості дії використовують переважно при гострих інфекційних процесах. 3. Препарати тривалої дії з Т1/2 понад 24 год (сульфапіридазин, сульфадиметоксин, сульфамонодиметок-син). Призначають першої доби 1—2 г, далі по 0,5— 1 г 1 раз на добу. 4. Препарати надтривалої дії з Т, /2 60 — 120 год (сульфален). Сульфален призначають у дозі 1 г першої доби, далі по 2 г раз на тиждень або по 0,2 г за ЗО хв до їди, щодня при хронічних захворюваннях. II. Препарати, які практично не абсорбуються у травному каналі (фтазин, фталазол, сульгін), призначають при коліті, ентероколіті тільки всередину. Ці препарати утворюють у кишках значну концентрацію діючої речовини (фталазол розпадається з утворенням норсульфазолу). За тривалого застосування сульфаніламіди пригнічують сапрофітну мікрофлору, яка відіграє значну роль у синтезі вітаміну К2, порушення балансу якого може призвести до гіпопротромбінемії. III. Препарати місцевої дії (стрепто цид, етазол, сульфацил-натрій). Стрептоцид, етазол як найдрібніші порошки використовують для присипок, у формі лініменту, сульфацил-натрій — для очних крапель, які добре проникають в усі тканини ока. Сульфаніламіди входять до складу багатьох мазей. IV. Салазосульфаніламіди — азотні сполуки сульфаніламідів з кислотою саліциловою (салазосульфапіридин, салазопіридазин, салазодиметоксин) мають протибактеріальні і протизапальні властивості. У кишках вони розпадаються з вивільненням активного сульфаніламіду і кислоти 5-аміносаліцилової. Призначають переважно хворим на неспецифічний виразковий коліт по 0,5 — 1 г 4 рази на добу. V. Комбіновані препарати сульфаніламідів з триметопримом (бактрим — бісептол). Сульфаніламіди, які добре абсорбуються у кров, здатні утворювати комплекси з альбумінами плазми, а частково циркулювати у вільному стані. Зв'язок з білками нестійкий. Ступінь зв'язку зростає з підвищенням гідрофобності молекул. Ацетильовані форми більше пов'язані з білками, ніж вільні сполуки. При зниженні рівня білка у плазмі крові у ній значно зростає вміст вільної фракції сульфаніламідів. З крові сульфаніламіди добре проникають у різні тканини і рідини організму. Найбільшу проникність має сульфапіридазин. У значних кількостях сульфаніламіди містяться в нирках, печінці, легенях, шкірі, у менших — в жировій тканині, в кістках не виявляються. Концентрація сульфаніламіду в плевральній, перитонеальній, синовіальній та інших рідинах становить 50 — 80% її у крові. Процес запалення значно полегшує проникнення сульфаніламідів крізь гематоенцефалічний бар'єр до тканини мозку. Досить легко вони проходять через плаценту, визначаються в слині, поті, в молоці матері, у тканинах плода. Біотрансформація сульфаніламідів різна для різних препаратів. Сульфаніламіди в організмі частково ацетилюють-ся, окиснюються, утворюють неактивні глюку роніди або не змінюються. Ацетилюван-ня відбувається в печінці і залежить не тільки від препарату, а й від ацетилюючої здатності печінки. Найменше ацетилюють-ся етазол, уросульфан, більше — сульфідин, стрептоцид, норсульфазол, сульфадимезин. При ацетилюванні втрачається активність препарату і зростає його токсичність. Ацетильовані сульфаніламіди мають низьку розчинність і в кислому середовищі можуть утворювати конкременти, які здатні випадати в осад (кристалурія), травмувати або навіть перекривати ниркові канальці. Препарати, які ацетилюються незначно, виводяться з організму в активній формі і мають значну протимікробну активність у сечових шляхах (етазол, уросульфан). Утворення неактивних глюкуронідів властиве сульфадиметоксину. Глюкуроніди добре розчинні й не випадають в осад. Метаболіти сульфаніламідів не мають протимікробної активності. Виводяться нирками шляхом клубочкової фільтрації і частково канальцевої секреції. Препарати тривалої і надтривалої дії мало інактивуються в організмі і в значних кількостях реабсорбуються в канальцях, чим і пояснюється тривалість їх дії. Побічна дія при застосуванні сульфаніламідних препаратів може бути різною і небезпечною, але за правильного лікування трапляється рідко. Ускладнення загальні для всієї групи: алергічні реакції, вплив на кров тощо. Вони зумовлені передозуванням препаратів або підвищеною чутливістю хворого. Передозування частіше трапляється у дітей і осіб похилого віку, особливо після 10 — 14-ї доби лікування препаратами тривалої дії. Можуть розвиватися ознаки інтоксикації (нудота, блювання, запаморочення), ушкодження епітелію канальців нирок, утворення в них кристалів (олігурія, білок, еритроцити в сечі), гепатит. Щоб запобігти утворенню кристалів у сечових шляхах, слід призначати значну кількість лужного питва (до 3 л) або натрію гідрогенкарбонат, мінеральні лужні води. Призначення сульфаніламідних препаратів потребує обережності при захворюваннях нирок і печінки. Ускладнення, що пов'язані з підвищеною чутливістю організму, можуть бути алергічного характеру (висип, дерматит, ексудативна еритема, сироваткова хвороба, ураження судин, інколи — анафілактичний шок). Спостерігаються ураження крові — гемолітична анемія, лейкопенія, агранулоцитоз, зрідка — апластична анемія, пригнічувальний вплив на ЦНС. Показання до застосування сульфаніламідів — захворювання, що викликані чутливими до них мікроорганізмами. Сульфаніламіди, що добре абсорбуються, застосовують при інфекційних захворюваннях сечової системи, жовчних шляхів, вуха, горла, носа, легень, призначають хворим на трахому, актиномікоз, токсоплазмоз, малярію, менінгіт тощо. Якщо збудник чутливий до препарату, лікувальний ефект виявляється протягом 1 — 3 діб: зникають ознаки інфекційного токсикозу (гарячка, порушення кровообігу, дихання), поліпшується загальний стан. Сульфаніламіди, що погано абсорбуються, застосовують при кишкових інфекціях (ентерит, коліт, дизентерія, черевний тиф тощо). Антибактеріальна активність сульфаніламідних препаратів значно слабша порівняно з антибіотиками. Зважаючи на це, а також враховуючи зростання кількості стійких штамів, останнім часом сульфаніламідні препарати застосовують менше. їх можна призначати разом з антибіотиками. Щоб запобігти утворенню сульфаніла-мідостійких штамів мікроорганізмів, застосовують комбінації сульфаніламідних препаратів з іншими хіміотерапевтичними засобами. Наприклад, комбінований препарат бактрим (бісептол, котримоксазол) містить 5 частин сульфаніламідного препарату сульфаметоксазолу і 1 частину триметоприму. Сульфаметоксазол і триметоприм кожний окремо здійснюють бактеріостатичну дію. Одночасне застосування їх у вигляді комбінованого препарату підсилює протимікробну дію і забезпечує високий бактерицидний ефект навіть відносно мікроорганізмів, стійких до сульфаніламідних препаратів. Сульфаметоксазол блокує біосинтез кислоти дигідрофолієвої бактерій на рівні ПАБК. Триметоприм блокує наступну фазу метаболізму — відновлення кислоти дигідрофолієвої в тетрагідрофолієву шляхом пригнічення редуктази кислоти дигідрофолієвої. Триметоприм у 5 000 — 10 000 разів більше споріднений з редуктазами дигідрофелату мікроорганізмів, ніж з функціонально аналогічними редуктазами ссавців. Триметоприм має протимікробний спектр, подібний до інших сульфаніламідів, але він у 20—100 разів активніший. Бактрим пригнічує розвиток більшості (близько 95%) штамів стафілокока, піогенного та зеленого стрептокока, різних видів протею, кишкової палички, сальмонел, шигел. Резистентність до бактриму формується досить повільно. При введенні всередину максимальна концентрація в крові визначається через 1 — 3 год і зберігається протягом 7 год. Т1/2 триметоприму становить 16 год, сульфаметоксазолу — 10 год. За наявності сульфаметоксазолу триметоприм у малій кількості зв'язується з білками плазми крові і швидко надходить до тканин, де концентрація його перевищує концентрацію у сироватці крові. Сульфаметоксазол до 65 % зв'язується з альбумінами плазми крові. Сульфаметоксазол і триметоприм у значній кількості містяться в жовчі, харкотинні, молоці матері, амніотичній рідині, середовищах ока, кістковому мозку, внутрішньоклітинно. Протягом доби з сечею виводиться з організму 60 % триметоприму та 25 — 50 % сульфаметоксазолу, причому понад 60 % виводиться в незміненому стані. Показання. Бактрим призначають при інфекційних захворюваннях сечостатевої системи, жовчних шляхів, вуха, горла, носа, верхніх дихальних шляхів, легень, для профілактики менінгіту в колективах, де є носії менінгокока, для лікування при інфекційних захворюваннях, що викликані гемофільною паличкою інфлюенци, хворим на бруцельоз, черевний тиф, холеру тощо. Терапевтичні дози для дорослих — 1 г (2 табл.) двічі на добу протягом 9 — 14 днів і далі по 0,5 г двічі на добу у разі більш тривалого лікування. Протипоказання. Сульфаніламідні препарати, особливо бактрим, протипоказані вагітним жінкам у зв'язку з можливістю порушення розвитку плода, жінкам-годувальницям, оскільки сульфаніламіди, які надходять з молоком, можуть викликати у дитини розвиток метгемогло-бінемії. Не слід призначати дітям з гіпер-білірубінемією: ризик виникнення білірубінової енцефалопатії (особливо у дітей перших 2 місяців життя), а також дітям з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази в еритроцитах. Побічна дія спостерігається рідко. Це диспепсичні явища у 3-4 % хворих (нудота, анорексія, діарея, блювання), висип на шкірі, кропив'янка, свербіж (у 3-5 % хворих). Інколи спостерігаються і тяжкі шкірно-алергічні реакції (синдром Стівенса — Джонсона, багатоформна еритема, ексфоліативний дерматит тощо). Зрідка може розвиватися лейкопенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, еозинофілія. Можлива мегабластна реакція кісткового мозку у вагітних, хворих на алкоголізм (усувається кислотою фолієвою). Ця реакція відбувається за типом гіперчутливості і звичайно є протипоказанням до призначення. Можливі перехресні реакції алергії у осіб, які сенсибілізовані до сульфаніламідів. Описано випадки порушення репродуктивної функції у чоловіків. Інколи розвивається кандидоз ротової порожнини і дисбактеріоз, особливо у тяжко хворих та осіб похилого віку. Сульфаніламідні препарати. Назва. Форми випуску, середні терапевтичні дози, способи застосування. Сульфадимезин Sulfadimezinum Етазол Aethazolum Сульфацил-натрій Sulfacylum-natrium Сульфадиметоксин Sulfadimethoxinum Сул ьфап ірндазин Sulfapyridazinum Фталазол Phthalazolum Бісептол-480 (120; 240; 960) Biseptol-480 (120; 240; 960) Порошок; таблетки по 0,25 і 0,5 г. Усередину: 1-й прийом — 2 г, далі приймають но 1 г 4 — 6 разів на добу, заниваючи лужною водою. Дітям — 0,1 г/кг — 1-й прийом, далі 0,025 г/кг кожні 4 — 6, або 4 — 8 год. Порошок; таблетки по 0,25 і 0,5 г. Усередину по 1 г 4 —6 разів на добу. У рану — до 5 г препарату. Порошок; в ампулах по 5 мл ЗО % розчину; у флаконах по 5 і 10 мл ЗО % розчину; очні краплі — тюбик-крапельниця із 20 % розчином по 1, 5 мл. Усередину порошок по 0,5—1 г 3 — 5 разів на добу, дітям 0,1 — 0,5 г 3 —5 разів на добу; зовнішньо мазь ЗО %. Порошок; таблетки по 0,2 і 0,5 г. Усередину 1-й день — 1 —2 г, далі по 0,5 — 1 г на добу. Дітям: 1-й день — 25 мг/кг, далі 12,5 мг/кг. Порошок; таблетки по 0,5 г. Усередину 1-й день —1г, далі по 0,5 г; тяжкі інфекції — 1-й день — 1 г 2 рази на день, далі 1 —0,5 г 1 раз на день Порошок; таблетки но 0,5 г. Усередину 1-й і 2-й день по 6 г на добу, 3-й і 4-й день — 4 г, 5-й і 6-й день — 3 г. Таблетки по 20 шт. Усередину по 2 таблетки 3 рази на добу після їди. Фармакологія:12.2.3. Синтетичні протимікробні засоби різної хімічної структури. До цієї групи належать різні хімічні сполуки, синтезовані пізніше, ніж сульфаніламідні препарати, які відрізняються від них і антибіотиків будовою, механізмом та спектром антибактеріальної дії. Усі вони мають високу антибактеріальну активність і переважний вплив на збудників кишкових інфекцій та захворювань сечових шляхів, у тому числі інфекцій, які важко піддаються лікуванню іншими протимікробними засобами. Препарати, які подано в цьому розділі, представлені такими хімічними групами: 1. Похідні хінолону І покоління, похідні 8-оксихіноліну (нітроксолін, хлорхінальдон, хініофон, інтетрикс). 2. Похідні хінолону II покоління, похідні нафтиридину (кислоти налідиксова, оксолінієва, піпемідієва). 3. Похідні хінолону III покоління, фторхінолони (ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин). 4. Похідні хіноксаліну (хіноксидин, діоксидин). 5. Похідні нітрофурану (фурацилін, фуразолідон, фуразолін, фурадонін, фура-гін, фурагін розчинний). 6. Похідні імідазолу (метронідазол). 12.2.3.1. ПОХІДНІ ХІНОЛІНУ (8-ОКСИХІНОЛІНУ ТА 4-ХІНОЛОНУ). Препарати цієї групи представлені галоїдо- (нітроксолін, мексазаі мексаформ, хініофон) і нітропохідними сполуками. Вони пригнічують життєдіяльність мікроорганізмів, утворюючи комплексні сполуки з йонами металів, що знижує їхні ферментативні процеси і функціональну активність. Кислота піпемідієва, наприклад, селективно пригнічує синтез ДНК бактерій, має широкий спектр протимікробної дії, яка поширюється на грамнегативні бактерії, збудників протозойних захворювань (дизентерійна амеба, лямблії, трихомонади, балантидії). Препарати цієї групи ефективні відносно антибіотикорезистентних бактерій у зв'язку з відсутністю у них перехресної резистентності. Фармакокінетичні властивості препаратів визначаються різним ступенем абсорбування у травному каналі: ентеросептол та інтестопан абсорбуються погано, що сприяє створенню в кишках їх високої концентрації і використовується при інфекційних захворюваннях кишок. Нітроксолін, кислоти піпемідієва і оксолінієва абсорбуються добре і виділяються нирками в незміненому стані, що забезпечує антибактеріальну дію в сечових шляхах. Хлорхінальдон має антибактеріальну, протимікозну, антипротозойну активність. Найбільшу активність виявляє до грампозитивних і деяких грамнегативних бактерій. Призначають при кишкових інфекційних захворюваннях (дизентерія, сальмонельоз, харчові токсикоінфекції, інфекції, що викликані стафілококом, протеєм, ентеробактеріями), а також при дисбактеріозі. Інтетрикс за хімічною будовою близький до нітроксоліну і хлорхінальдону, містить поверхнево активну речовину. Має протимікробну, протиамебну, протимікозну дію. Призначають у випадках гострої діареї інфекційного походження, дисбактеріозу, амебіазу. Хініофон широкого застосування не має. Призначають при амебній дизентерії. Призначаючи препарати цієї групи всередину, слід враховувати, що в разі тривалого застосування їх, а також у людей з підвищеною до них чутливістю можуть виникати побічні ефекти: периферичний неврит, мієлопатія, ураження зорового нерва, порушення функції печінки, нирок, алергічні реакції. Тому, незважаючи на їх значну антибактеріальну активність, лікування ними проводять дуже обмежено. При інфекційних захворюваннях кишок застосовують хлорхінальдол та інтестопан, сечових шляхів — нітроксолін. Нітроксолін (5-НОК, уритрол — 5-нітро-8-оксихінолін) діє на всіх збудників інфекційних захворювань сечостатевих органів і вважається одним з найефективніших уросептичних засобів. До спектра його дії крім грампозитивних і грамнегативних бактерій входять гриби. Він ефективний також і щодо антибіотикорезистентних збудників. Добре проникає у тканини, особливо нирок і передміхурової залози. Незважаючи на швидку абсорбцію і виділення в незміненому вигляді, вважається найменш токсичним порівняно з іншими похідними 8-оксихіноліну. Побічна дія: диспепсичні явища (для запобігання застосовувати під час їди), алергічний висип. Сеча при лікуванні нітроксоліном набуває шафраново-жовтого кольору. Протипоказання: підвищення чутливості до похідних 8-оксихіноліну. Кислота піпемідієва теж належить до похідних хіноліну. За хімічною будовою її можна розглядати як видозмінену молекулу кислоти налідиксової — похідної нафтиридину, спорідненого з оксихіноліном. Має високу антибактеріальну активність відносно інфекцій сечових шляхів, особливо викликаних протеєм, крім грибів, амеб, мікобактерій туберкульозу. Не має перехресної резистентності збудників між кислотою піпемідієвою та антибіотиками. З рифампіцином і гентаміцином виявляє синергізм. Побічна дія: у разі резорбтивної дії може пригнічувати імунобіологічну реактивність. Кислота оксолінієва (грамурин, уриграм) — похідна 4-хінолону. Має широкий спектр дії, особливо ефективна відносно грамнегативних мікробів, у тому числі резистентних до інших хіміотерапевтичних засобів. Механізм дії полягає в гальмуванні активності клітинних ферментів. Застосовується для лікування і профілактики переважно гострих інфекційних захворювань сечових шляхів. Побічна дія: диспепсичні явища, головний біль, неспокій, тахікардія, порушення сну. При недостатності нирок можлива кумуляція. Протипоказання: епілепсія, вагітність, період лактації, дітям до 2 років. Кислоту оксолінієву не можна призначати разом з протиепілептичними засобами, антикоагулянтами, пероральними протидіабетичними засобами: порушує їх інактивацію в печінці. 12.2.3.2. ПОХІДНІ НАФТИРИДИНУ. Деякі похідні нафтиридину виявилися спорідненими з похідними 8-оксихіноліну. Значну хіміотерапевтичну активність має кислота налідиксова (1-етил-7-метил-4-ОН-1,8-нафтиридину-З-карбонова кислота), яку відносять до резервних препаратів у випадках нечутливості збудників до більшості антибіотиків і сульфаніламідних препаратів. До спектра її протимікробної дії входять грамнегативні мікроорганізми; до грампозитивних коків і патогенних аеробів є неактивною. Залежно від концентрації може виявляти бактеріостатичну або бактерицидну дію, яка ґрунтується на зв'язуванні йонів двовалентного заліза, що обмежує його участь у ферментативних процесах мікроорганізмів. Таким чином, кислота налідиксова не лише порушує функцію ДНК, а й пригнічує її репарацію. Фармакокінетика. Кислота налідиксова швидко абсорбується (мінімальна концентрація в крові досягається через 2 год), активно зв'язується з білками крові (70 — 90 %), погано проникає у тканини. Найбільша кількість її виявляється в нирках, через які 80 % дози виділяється переважно в не-зміненому вигляді (10 % метаболітів). У сечі лужної реакції вміст кислоти налідиксової підвищується. Частина препарату (20 % дози) виділяється з жовчю. Показання: лікування і профілактика гострих захворювань сечових шляхів, які викликані чутливими до неї мікроорганізмами, ентероколіт, холецистит, запалення середнього вуха та інші захворювання, які викликані хіміорезистентними збудниками. Побічна дія: нудота, блювання, діарея, головний біль,запаморочення,алергічні реакції, фотодерматоз — підвищення чутливості шкіри до сонячного світла. Протипоказання: порушення функції печінки, пригнічення дихального центру, недостатність нирок, перші три місяці вагітності, дітям до 2 років. Не слід застосовувати кислоту налідиксову з похідними нітрофурану: зменшується її антибактеріальна активність. 12.2.3.3. ПОХІДНІ ФТОРХІНОЛОНУ. На основі структури кислоти налідиксової синтезовано нові високоперспективні антибактеріальні засоби II і III поколінь — похідні 4-хінолону, особливо фтор-хінолони (офлоксацин — заноцин, ципрофлоксацин, цифран, норфлоксацин). Ці препарати відносно деяких збудників у 10 — 20 разів активніші, ніж кислота налідиксова, мають широкий спектр бактерицидної дії, яка зумовлена пригніченням субодиниці А ДНК-гідрази бактерій, що забезпечує суперскручування ДНК бактерій для упакування довгої хромосоми всередину клітинної оболонки, тобто реплікацію ДНК; мають високу активність відносно більшості відомих збудників бактеріальної інфекції на всіх етапах її розвитку. У зв'язку з цим похідні групи 4-хінолону здебільшого відносять до препаратів широкого спектра дії. Про це свідчить і клінічна практика, яка в останні роки набула певного досвіду застосування таких хінолонів, як ципрофлоксацин (ципробай), пефлоксацин, офлоксацин (таривід, заноцин) та ін., що належать до похідних хінолонів і є новими сучасними антибіотиками. Резистентність до них розвивається повільно внаслідок одностадійних хромосомних мутацій. Препарати цих груп можна поєднувати з іншими антибактеріальними засобами, за винятком тетрациклінів, рифампіцину і похідних нітрофурану. Фармакокінетика. До спільних властивостей цієї групи відносять добру абсорбцію у травному каналі, високу біодоступність, великий об'єм розподілу в тканинах, низький ступінь зв'язування з білками крові, довгий період виведення, протягом якого метаболізується значна частина препарату, переважне виведення через нирки в незміненому вигляді. Для фторхінолонів властиві: 1. Надширокий спектр дії. 2. Чутливість понад 97 % збудників. 3. Добра проникність усередину мікроорганізмів. 4. Швидка і повна абсорбція, надходження в усі органи і тканини. 5. Значна тривалість дії, що дає змогу призначати препарат 1—2 рази на добу. Фторхінолони застосовують при різних інфекціях ЦНС, дихальних шляхів, травного каналу, нирок і сечових шляхів, при гонореї, кістково-суглобовій патології, ендокардиті, інфекційних захворюваннях шкіри та м'яких тканин, для боротьби з внутрішньолікарняною інфекцією. Побічна дія: диспепсичні явища, розлад функцій ЦНС, фотодерматоз -підвищення фоточутливості шкіри, підвищення згортання крові. Протипоказання: негативно діють на хрящову тканину, тому їх не рекомендують застосовувати дітям з незавершеним ростом кістково-суглобового апарату, вагітним, матерям-годувальницям. 12.2.3.4. ПОХІДНІ ХІНОКСАЛІНУ. Похідні хіноксаліну мають широкий спектр протимікробної дії, ефективні відносно Proteus vulgaris, синьогнійної палички, палички Фрідлендера, кишкової та дизентерійної палички, сальмонел, стафіло-і стрептокока, збудників газової гангрени. Ефективні при хіміорезистентних формах збудників. Застосовують при тяжких формах гнійного запалення та септичного стану, особливо за неефективності інших протимікробних засобів. Фармакокінетичні особливості залежать від шляху застосування препаратів. Лікування проводять в умовах стаціонару під наглядом лікаря, оскільки препаратам цієї групи властива побічна дія: диспепсичні явища, головний біль, запаморочення, алергічний висип, судоми. Найбільш небезпечним для препаратів цієї групи є індивідуальна непереносність, у зв'язку з чим перед призначенням слід це з'ясувати. Індивідуальна непереносність є абсолютним протипоказанням до їх призначення. Діоксидин (1,4-диоксид 2,3-6іс-(оксиметил) хіноксаліну) — вводять у порожнини, застосовують місцево при ранах і внутрішньовенно тільки дорослим. Перед застосуванням проводять пробу на переносимість шляхом введення 10 мл 1% розчину в порожнину. Якщо протягом 3 — 6 годин побічних явищ немає, починають курсове лікування. Тривалість його залежить від перебігу захворювання, ефективності лікування. За сприятливих умов препарат вводять протягом трьох тижнів і більше. Хіноксидин ( 2,3- д і - ( ацетоксимети л ) хіноксалін-1,4-діоксид) — призначають тільки дорослим усередину протягом 7 — 14 днів. Побічна дія: крім явищ, властивих усім похідним хіноксаліну, може виявитись у розвитку кандидамікозу, що потребує своєчасного призначення протимікозних засобів. Впровадження у практику похідних хіноксаліну значно підвищило ефективність лікування хворих із сепсисом, особливо збудником якого є стафілокок або синьогнійна паличка. 12.2.3.5. ПОХІДНІ НІТРОФУРАНУ. За хімічною будовою це сполуки з нітрогрупою у 5-му положенні фуранового ядра. Залежно від концентрації в середовищі вони викликають бактеріостатичну чи бактерицидну дію, мають широкий протимікробний спектр. До них чутливі кишкова та дизентерійна паличка, збудники паратифу, сальмонели, холерний вібріон, крупні віруси, збудники газової гангрени, лямблії, трихомонади, в тому числі стійкі до сульфаніламідних препаратів та антибіотиків. До похідних нітрофурану резистентність у бактерій формується значно повільніше. Це пов'язано з нетиповим для більшості хіміотерапевтичних засобів механізмом антибактеріальної дії нітрофуранів: препарати цієї групи необоротно порушують активність основного донатора Н+ у клітині (НАДН), припиняючи цим функцію дихального ланцюга. Крім того, вони гальмують цикл лимонної кислоти й низку біохімічних процесів у мікробній клітині, що порушує структуру її оболонки. Похідні нітрофурану не мають місцевої подразнювальної дії і в цілому малотоксичні, не знижують імунітет і навіть дещо підвищують опірність організму інфекції. Побічна дія: диспепсичні явища, алергічні реакції, кровоточивість та порушення менструального циклу (антиагрегантна дія); можливі метгемоглобінемія, неврит, порушення функції нирок, а також ембріотоксичність. Тератогенна дія цим засобам не властива. Дисбактеріоз і кандидоз розвиваються рідко. Препарати добре абсорбуються у травному каналі, швидко проникають і рівномірно розподіляються у тканинах, але в плазмі крові залишаються надовго; добре проникають крізь плаценту у тканини плода й навколоплодову рідину. Перетворення похідних нітрофурану на 8 % відбувається в печінці шляхом відновлення нітрогруп, решта виводиться в незміненому вигляді нирками, частково через жовч та з фекаліями. Для запобігання можливій побічній дії рекомендується більше пити лужних рідин, що прискорює виведення препаратів нирками. Одночасне призначення кислоти аскорбінової, саліцилатів, навіть кислот з антибактеріальною дією (наприклад кислоти налідиксової), затримує їх виведення, сприяє кумуляції в організмі. Протипоказання: підвищена індивідуальна чутливість (ідіосинкразія) і порушення функції нирок. Похідні нітрофурану дещо відрізняються між собою переважним впливом на окремі види мікроорганізмів, фармакокінетикою, показаннями та особливостями застосування. Фурацилін за способом застосування належить до антисептиків (див. с 409), його призначають хворим з інфікованими ранами та при різноманітних хірургічних захворюваннях. Фуразолідон (фуроксон, трихофурон) має більшу активність відносно грам-негативних бактерій кишкової групи (збудників дизентерії, черевного тифу, паратифу), ніж грампозитивних, і йому властива менша токсичність. Крім того, має протитрихомонадну і протилямбліозну активність. У тих випадках, коли кампілобактерійний чинник має суттєву роль, препарат показаний хворим на виразкову хворобу шлунка і 12-палої кишки. Порівняно менше впливає на збудників інфекційної, зокрема газової гангрени. У механізмі антибактеріальної дії властиве пригнічення МАО, тому фуразолідон не можна поєднувати з іншими інгібіторами МАО — наприклад, з трициклічними антидепресантами (імізин), непрямими адреноміметиками (ефедрин, фенамін), анорексигенними засобами (фепранон). При застосуванні треба дотримуватись дієти, вилучаючи продукти, які містять тирамін (сир, кава, вершки). Крім того, фуразолідон має тетурамоподібпу дію, сенсибілізуючи організм до алкоголю, і його можна призначати хворим на алкоголізм. Крім типових для всієї групи побічних ефектів фуразолідон може викликати диспепсичні явища. Фурадонін (нітрофурантоїн, фурадантин, ніфурантоїн) має більшу ефективність при інфекціях сечових шляхів. Призначають хворим на пієліт, пієлонефрит, цистит, уретрит, при урологічних операціях та маніпуляціях. Побічна дія і протипоказання такі самі, як і для фуразолідону. Препарат не слід поєднувати з кислотою на-лідиксовою: затримує його у тканинах і знижує надходження до сечових шляхів, внаслідок чого зменшується протибактеріальний ефект у цій ділянці. Фурагін — показаний при захворюваннях сечових шляхів. Його можна застосовувати місцево в хірургічній, акушерсько-гінекологічній та офтальмологічній практиці. Фурагін розчинний (солафур, фурамаг) за протимікробною активністю подібний до фурагіну. Призначають при тяжких фор мах інфекційних захворювань, у комплексі з іншим антибактеріальними препаратами — при черевному тифі та паратифах ПОХІДНІ ІМІДАЗОЛУ. Метронідазол частіше призначають як протипротозойний засіб. Проте у спектрі його дії є вплив на анаеробні збудники, які мають нітроредуктази. Як антибактеріаль ний засіб застосовують для лікування хво рих з гнійною рановою інфекцією, анаеробною інфекцією органів дихання, сечових шляхів, черевної порожнини, для профілактики ранової інфекції перед операцією. Має високу активність відносно Helicobacter pylori. Протимікробні та протипаразитарні засоби. Синтетичні протимікробні засоби різної хімічної структури. Назва. Форми випуску, середні терапевтичні дози, способи застосування. Нітроксолін Таблетки по 0,05 г, покриті оболонкою. Nitroxolinum Усередину по 0,1 г 4 рази на день протягом 2 — 3 тижнів Кислота налідиксова Капсули і таблетки по 0,5 г. Acidum nalidixicum Усередину по 0,5 — 1 г 4 рази на день протягом 7 днів Ципрофлоксацин Таблетки по 0,25, 0,5 і 0,75 г. В ампулах по 10 мл 1% розчину (для Ciprofloxacinum розведення). Розчин для інфузій 0,2% по 50 і 100 мл Дози та шляхи введення залежать від тяжкості захворювання. Призначають 2 рази на день протягом 5—15 днів Норфлоксацин Таблетки по 0,4 г. Norfloxacinum Усередину по 1 табл. 2 рази на день вранці і ввечері під час їди протягом 7 — 14 днів Офлоксацин Таблетки по 0,2 г. Ofloxacinum Усередину по 1 —2 табл. (не розжовувати) 2 рази на день протягом 7 — 10 днів, але не більше 4 тижнів Фуразолідон Таблетки по 0,005 г. Furazolidonum Усередину 0,1 г 4 рази на день протягом 1 (лямбліоз), 3 (трихомоноз) та 10 (дизентерія) днів Фурадонін Таблетки по 0,05 г; таблетки, розчинні в кишках по 0,1 г. Furadoninum Усередину по 0,1 —0,15 г 3 — 4 рази на день протягом 5 — 8 днів Фурагін Порошок, таблетки по 0,05 г. Furaginum Усередину після їди 0,1—0,15 — 0,2 г 2 — 3 рази на день протягом 7 — 10 днів; місцево розчин 1:13 000 — краплі в очі, для промивання ран, при опіках тощо. Хіноксидин Таблетки по 0,25 г, вкриті оболонкою. Chinuxydinum Призначають тільки дорослим і тільки в стаціонарі під наглядом ікаря: 0,25 г 3 рази на день після їди протягом 7—14 днів.
1 2 3 4 5 Категория: Хімія \| Добавил: Aspirant (03.05.2013)
Просмотров: 777 \| Рейтинг: 0.0/0

Всего комментариев: 0


Имя *:
Email *:

Код *: